Jak wątroba choruje na otyłość? Stłuszczenie wątroby i MASLD.

 

Co to właściwie jest MASLD?

Temat stłuszczenia wątroby jest mi bliski od kilku lat, a w szczególności ostatnie 4 lata podczas doktoratu.  Dawniej NAFLD, później MAFLD, teraz MASLD – czyli choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną. To wątrobowa manifestacja zespołu metabolicznego i otyłości. Choroba groźna, bo nie boli i się nie objawia. A już szczególnie groźna, jeśli od lat mamy podwyższony cholesterol, glukozę lub ciśnienie i nie przejmujemy się tym za bardzo… MASLD dotyka co trzecią osobę dorosłą. Często jedyne jej objawy zaczynają manifestować się dopiero w momencie, gdy wątrobę dotyka marskość kryptogenna. A wtedy jest już zdecydowanie za późno, aby przeciwdziałać. Wtedy trzeba już walczyć o życie wątroby i pacjenta. Co gorsza, szacuje się (wg danych azjatyckich), że większość pacjentów z rakiem HCC (wątrobowokomórkowym) to pacjenci z nieleczonym MASLD.

Dieta i modyfikacja stylu życia oraz aktywność fizyczna – na ten moment to jedyny skuteczny „lek”. Do tej pory nie odkryto żadnego skutecznego leku farmakologicznego. Stosuje się leki w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-metabolicznego m.in. pioglitazone lub GLP-1-RA.

Jakie są kryteria diagnostyczne MASLD?

• Stłuszczenie wątroby widoczne w biopsji lub badaniu obrazowym (elastografii, USG);
  oraz co najmniej 1 z 5:

• Nadwaga lub otyłość; obwód pasa: >102 dla mężczyzn i >88 kobiet rasy białej (dawniej M >94, K>84 – i tych wartości używaliśmy wcześniej w badaniach własnych)
• glukoza na czczo >100;
• ciśnienie krwi > 130/85 mmHg; nadciśnienie;
• triglicerydy >150 mg/dL;
• HDL u K<50, i M<40;

W diagnostyce MASLD dodatkowo wyklucza się inne przyczyny mogące prowadzić do stłuszczenia wątroby, w tym m.in. nadmierne spożywanie alkoholu, przyjmowane leki czy wirusowe zapalenie wątroby.

Proste stłuszczenie wątroby widoczne w badaniu obrazowym to jeszcze nie choroba. Zdiagnozowano u Ciebie proste stłuszczenie, ale bez cech MASLD? To dobrze, bo masz jeszcze czas, aby przeciwdziałać! I to jak najszybciej. Przede wszystkim, zrewidować swoją dietę, podaż białka, błonnika, profil kwasów tłuszczowych i podaż kalorii. Wprowadzić codzienną aktywność fizyczną i dietę w modyfikacji śródziemnomorskiej.

Na czym polega MASLD?

Proces powstawania MASLD jest złożony i wieloetapowy. Na pewnych etapach jest to choroba zupełnie odwracalna (MASL, MASH). Postępującego włóknienia nie da się cofnąć – proces ten można jedynie spowolnić.

1. Proste stłuszczenie wątroby – MASL: zaczyna się od stopniowego gromadzenia się tłuszczu w wątrobie (steatozy). W stanie tym, tłuszcz gromadzi się w hepatocytach bez wyraźnych objawów zapalenia czy uszkodzenia wątroby.

2. Przejście do MASH (niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby): U niektórych pacjentów, proste stłuszczenie może przejść w MASH, stan charakteryzujący się zapaleniem i uszkodzeniem wątroby. Nieleczone MASH może prowadzić do włóknienia i marskości wątroby.

3. Włóknienie: Postępująca fibroza wątroby jest kolejnym etapem MASLD, gdzie dochodzi do zwiększonej produkcji tkanki łącznej i bliznowacenia komórek wątroby, co w konsekwencji może prowadzić do marskości.

4. Marskość wątroby: Marskość jest zaawansowanym stadium włóknienia, gdzie dochodzi do znacznego uszkodzenia struktury wątroby i jej funkcji. W tym etapie, wątroba jest znacznie uszkodzona i niezwykle trudno jest jej się zregenerować oraz wykonywać swoje funkcje metaboliczne.

5. Rozwój HCC (raka wątrobowokomórkowego): Ostatecznie, przewlekłe MASLD może prowadzić do rozwoju HCC, który jest jednym z najpoważniejszych powikłań te choroby. HCC może rozwijać się w wyniku długotrwałej fibrozy i marskości wątroby.

Początek i progresja MASLD są złożone, ponieważ wpływa na nie wiele różnych czynników ryzyka oraz czynnik ludzki. Interakcja między predyspozycjami genetycznymi a innymi czynnikami częściowo wyjaśnia dużą zmienność fenotypu MASLD. W badaniach asocjacyjnych całego genomu (GWAS) zidentyfikowano liczne geny i warianty, które są powiązane z MASLD. Wśród nich największe znaczenie wydają się mieć geny: PNPLA3, TM6SF2 i MBOAT7. MASLD o podłożu genetycznym często zaczyna się już w dzieciństwie.

A jak żywić pacjenta z MASLD? Co należy zalecić?

Żywienie będzie różnić się, w zależności od stadium choroby. Dopóki nie ma marskości wątroby i istotnego zaburzenia jej funkcji, to żywienie powinno być oparte o model śródziemnomorski z dużą podażą składników roślinnych. Jeśli pacjenta dotyczą choroby współistniejące – cukrzyca, nadciśnienie, hipercholesterolemia – wdrażamy interwencje redukujące powikłania.

Objawy pokarmowe u pacjentów z MASLD są indywidualne, od lekkiej nietolerancji tłuszczów po silną nietolerancję błonnika. Im silniejsze, tym bardziej należy skupić się na poszczególnych składnikach diety. Problemu dokłada fakt, że co trzeci pacjent z MASLD może mieć współistniejące SIBO. A to zbiega się z często deklarowanymi problemami: nietolerancja laktozy, fruktozy, warzyw i owoców czy tłustych potraw. Nietolerancja tłuszczów to częsty problem pacjenta wątrobowego, tak jak nietolerancja FODMAPs oraz podążające za tym objawy z pogranicza IBS i/lub biegunki tłuszczowe. Dieta śródziemnomorska jest bogata w błonnik i FODMAPs, co może pogarszać objawy, jednak sprytny dietetyk wie, jak dobrać rodzaj błonnika. Najważniejsze to stawiać na żywność niskoprzetworzoną, unikać cukru, tłuszczów nasyconych (za wyjątkiem MCT), tłuszczów trans, słodyczy oraz słonych i tłustych przekąsek.

Pacjent z marskością z MASLD wymaga klinicznego podejścia

Pacjenci z marskością dodatkowo mają zaburzony metabolizm azotu i w żywieniu należy skupić się na podaży białka, niskiej podaży aminokwasów aromatycznych i suplementacji BCAA. Dobrym źródłem białka są białka roślinne, np. ryżowe. Taki pacjent bardzo przypomina pacjenta głodzonego. Pojawia się katabolizm, cofa się cukrzyca i hipercholesterolemia, a pogarsza się włóknienie i zwiększa amonemia.

Amoniak aktywuje miostatynę, co w konsekwencji osłabia siłę mięśni i zwiększa rozkład białek. Dostarczenie BCAA hamuje działanie miostatyny, pobudza budulcowy szlak mTORC1, obniża tempo autofagii i rozpadu mięśni oraz zwiększa wbudowywanie azotu w białka.

Pacjent z marską wątrobą często ma zwiększony poziom endotoksyny (LPS) w wyniku zaburzenia bariery jelitowej i mikrobiomu. To w konsekwencji zwiększa katabolizm mięśni, a także pogarsza wątrobową encefalopatię.

Czy istnieje jedna dieta w stłuszczeniu wątroby?

Do chwili obecnej nie ustalono jeszcze jednej konkretnej diety dla pacjentów z MASLD.

Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Żywienia Klinicznego i Metabolizmu (ESPEN) z 2019 r. stwierdzają, że u pacjentów z nadwagą i otyłością z NAFLD/NASH (nieaktualne już nazewnictwo) należy dążyć do utraty 7–10% masy ciała w celu poprawy stłuszczenia i biochemii wątroby. Ponadto w zaleceniu stopnia B jako dietę zalecaną dla chorych na MASLD wskazano dietę śródziemnomorską, która zmniejsza stłuszczenie i zwiększa wrażliwość na insulinę. Panuje zgoda co do tego, że pacjenci z MASLD powinni zwiększyć aktywność fizyczną, głównie treningi siłowe (zalecenie stopnia A; konsensus 100%); zalecenie to szczególnie dotyczy osób, u których nie można zastosować redukcji masy ciała (szczupły-MASLD).

Pacjenci szczupli z MASLD to pacjenci szczególnie zagrożeni sarkopenią. Brak jakościowej masy mięśniowej otwiera błędny cykl, bowiem sarkpenia sama w sobie również zwiększa ryzyko zachorowania na MASLD, zaś zaawansowane MASLD może doprowadzać do sarkopenii. U pacjenta szczupłego ze zdiagnozowanym MASLD absolutnie najważniejszą interwenją powinna być aktywność fizyczna w postaci treningu oporowego (siłowego), minimum 75 minut w tygodniu.

Wytyczne żywieniowe dla pacjentów nie są spójne i szczegółowe. Chociaż stowarzyszenia naukowe, takie jak ESPEN, Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) i American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), podkreślają znaczenie utraty wagi przy stosowaniu diety o ograniczonej wartości energetycznej aktywność fizyczna w zmniejszaniu insulinooporności i ogólnym stanie zdrowia. Większość towarzystw naukowych wskazuje dietę śródziemnomorską jako najkorzystniejszy model żywienia chorych na NAFLD, co potwierdzają liczne badania naukowe. Jednocześnie jednak brakuje obecnie dowodów potwierdzających, jaki rozkład makroskładników w diecie jest najwłaściwszy.

Dodatkowo należy ograniczyć spożycie soli już w najwcześniejszych stadiach choroby, w celu profilaktyki nadciśnienia tętniczego i chorób układu krążenia. Ponadto przegląd systematyczny i metaanaliza badań obserwacyjnych wykazały, że w populacjach z wysokim spożyciem sodu ryzyko zachorowania na MASLD jest o 60% większe w porównaniu z populacjami z niskim spożyciem, jednak wyjaśnienie mechanizmu tego zjawiska wymaga dalszych badań. Co ciekawe, ze względu na obecność w kawie związków przeciwutleniających, takich jak kofeina, kwas chlorogenowy (CGA), kafestol, kahweol i trigenolina, liczne badania na hodowlach komórkowych, modelach zwierzęcych i ludziach wykazały, że kawa chroni przed zespołem metabolicznym i MASLD/MASH. Badania National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 2001–2008) wykazały, że spożycie kofeiny jest niezależnie powiązane z niższym ryzykiem wystąpienia tej choroby. Jeśli zatem pijesz kawę, nie musisz z niej rezygnować!

A co z suplementacją?

Rola suplementacji w żywieniu pacjentów z MASLD wciąż nie jest dobrze poznana. Aktualne wytyczne ESPEN wskazują na rolę suplementacji witaminą E (stopień zalecenia B) u chorych na niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (MASH). Nie ma jednak ścisłych wytycznych dla pacjentów z MASLD. Z kolei nie ma rekomendacji suplementacji witaminą C, przeciwutleniaczami (w tym resweratrolem, antocyjanami i koenzymem Q-10) czy choliną (w przypadku gdy nie ma niedoborów), kwasami omega-3, probiotykami i synbiotykami (rekomendacja zerowa, konsensus dla wszystkich suplementów – 100%).

Czy jednak brak rekomendacji oznacza brak skuteczności? Niekoniecznie. Warto podkreślić, że przynajmniej część z wymienionych składników może mieć korzystne udokumentowane działanie na choroby powiązane z MASLD, czyli cukrzycę, nadciśnienie czy miażdżycę.

Metaanaliza przeprowadzona przez Lee Ch. i wsp. wykazła, że suplementacja omega-3 znacząco zmniejsza zawartość tłuszczu w wątrobie w porównaniu z placebo. Suplementacja znacząco obniżyła także pulę trójglicerydów, zmniejszyła cholesterol całkowity, zwiększyła cholesterol wewnątrz lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) i zmnieszyła wskaźnik masy ciała (BMI. W innym badaniu (Medina-Urrutia A. i wsp.), nastąpiła znacząca poprawa po suplementacji diety chia. Nasiona Chia są powszechnie znane jako dietetyczne źródło kwasów tłuszczowych omega-3 (ALA). Okazało się, że suplementacja chia zmniejszyła trzewną tkankę tłuszczową (9%), masę ciała (1,4%), cholesterol całkowity (2,5%), nie-HDL (3,2%) i krążące wolne kwasy tłuszczowe (FFA) (8%). Podobne właściwości może wykazywać siemię lniane. Obydwa dodatkowo są źródłem błonnika, co nie pozostaje bez znaczenia dla poprawy lipidogramu i funkcji osi mikrobiom-jelito-wątroba. Błonnik pokarmowy zmniejsza endotoksemię i promuje wzrost komensalnych mikroorganizmów oraz utrzymuje homeostazę tego mikrośrodowiska.

Uwaga na SIBO!

Nawet co trzeci pacjent ze stłuszczoną wątrobą może mieć SIBO, czyli przerost bakteryjny jelita cienkiego.

Typowe objawy SIBO to wzdęcia, biegunki, gazy i ból brzucha, jednak nasze badania własne pokazują, że pacjenci z MASLD mogą mieć zupełnie bezobjawowe SIBO wodorowe. Nie istnieją rekomendacje postępowania w tym wypadku. Wg mnie warto rozważyć wykonanie testu oddechowego u pacjenta z rozpoznanym stłuszczeniem wątroby.

Oprócz najważniejszego, czyli interwencji lekarskiej, można rozważyć protokół diety niskofermentującej z rozszerzeniem do śródziemnomorskiej właściwej.

A co z dietą ketogeniczną?

O tym w kolejnych wpisach!

Podsumowanie

O MASLD:

• co 3 osoba na świecie choruje na MASLD
• otyłość, nadwaga i cukrzyca to powiązane zaburzenia
• silnie związana z miażdżycą i dyslipidemią aterogenną
• bezobjawowa
• zmiany w wątrobie widoczne w badaniu obrazowym, np. USG, elastografii
• w ostatnim stadium doprowadza do marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego

O żywieniu:

1. U pacjenta z nadwagą lub otyłością najważniejsza jest redukcja tkanki tłuszczowej, najlepiej za pomocą deficytu energetycznego rzędu 500-1000 kcal. Oprócz klasycznej restrykcji kalorycznej, deficyt energetyczny można generować również poprzez posty typu intermittent fasting. Warto rozważyć post typu eTRF, ale wciąż z kontrolą spożycia kalorii.
2. U pacjenta z chorobami współistniejącymi dodatkowo skupiamy się na redukcji powikłań i postępowaniu profilaktycznym.
3. U wszystkich pacjentów zaleca się wprowadzenie regularnej aktywności fizycznej z naciskiem na trening oporowy.
4. U pacjenta szczupłego z MASLD, trening oporowy jest niezbędny do wprowadzenia remisji, wraz z dietą normokaloryczną.
5. Dieta u pacjentów z MASLD powinna spełniać założenia diety śródziemnomorskiej, nie musi być dietą eliminacyjną. Powinna być zasobna w chude białko, tłuste ryby, oliwę, orzechy, nasiona i pestki. Warto włączyć dodatkowe źródła błonnika, np. siemię lniane czy babkę jajowatą, grzyby lub zielonolistne warzywa.
6. W suplementacji należy skupić się na wyrównaniu niedoborów (najczęściej wit. D, wit. B12 oraz choliny). Oprócz witaminy E – nie ma oficjalnych rekomendacji. Można rozważyć suplementy takie jak polifenole, antyoksydanty, pre- i probiotyki.
7. W przypadku nietolerancji tłuszczów zdecydowanie warto rozważyć olej MCT lub C8. 

Literatura:

1. Lee C.-H., Fu Y., Yang S.-J., Chi C.-C. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid Supplementation on Non-Alcoholic Fatty Liver: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2020;12:2769. doi: 10.3390/nu12092769.

2. Medina-Urrutia A., Lopez-Uribe A.R., El Hafidi M., González-Salazar M.D.C., Posadas-Sánchez R., Jorge-Galarza E., Del Valle-Mondragón L., Juárez-Rojas J.G. Chia (Salvia hispanica)-Supplemented Diet Ameliorates Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Its Metabolic Abnormalities in Humans. Lipids Health Dis. 2020;19:96. doi: 10.1186/s12944-020-01283-x.

3. Jamioł-Milc D, Gudan A, Kaźmierczak-Siedlecka K, Hołowko-Ziółek J, Maciejewska-Markiewicz D, Janda-Milczarek K, Stachowska E. Nutritional Support for Liver Diseases. Nutrients. 2023 Aug 19;15(16):3640. doi: 10.3390/nu15163640. PMID: 37630830; PMCID: PMC10459677.

4. Chan WK, Chuah KH, Rajaram RB, Lim LL, Ratnasingam J, Vethakkan SR. Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A State-of-the-Art Review. J Obes Metab Syndr. 2023 Sep 30;32(3):197-213. doi: 10.7570/jomes23052. Epub 2023 Sep 13. PMID: 37700494; PMCID: PMC10583766.

5. Gudan A, Jamioł-Milc D, Hawryłkowicz V, Skonieczna-Żydecka K, Stachowska E. The Prevalence of Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Patients with Non-Alcoholic Liver Diseases: NAFLD, NASH, Fibrosis, Cirrhosis-A Systematic Review, Meta-Analysis and Meta-Regression. Nutrients. 2022 Dec 9;14(24):5261. doi: 10.3390/nu14245261. PMID: 36558421; PMCID: PMC9783356.

6. Espina S, Sanz-Paris A, Bernal-Monterde V, Casas-Deza D, Arbonés-Mainar JM. Role of Branched-Chain Amino Acids and Their Derivative β-Hydroxy-β-Methylbutyrate in Liver Cirrhosis. J Clin Med. 2022 Dec 10;11(24):7337. doi: 10.3390/jcm11247337. PMID: 36555953; PMCID: PMC9780785.

7. Dasarathy S, Merli M. Sarcopenia from mechanism to diagnosis and treatment in liver disease. J Hepatol. 2016 Dec;65(6):1232-1244. doi: 10.1016/j.jhep.2016.07.040. Epub 2016 Aug 8. PMID: 27515775; PMCID: PMC5116259.

8. ESPEN practical guideline: Clinical nutrition in liver disease. 

9. Huang G, Wallace DF, Powell EE, Rahman T, Clark PJ, Subramaniam VN. Gene Variants Implicated in Steatotic Liver Disease: Opportunities for Diagnostics and Therapeutics. Biomedicines. 2023 Oct 17;11(10):2809. doi: 10.3390/biomedicines11102809. PMID: 37893185; PMCID: PMC10604560.

10. Binet Q, Loumaye A, Preumont V, Thissen JP, Hermans MP, Lanthier N. Non-invasive screening, staging and management of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) in type 2 diabetes mellitus patients: what do we know so far ? Acta Gastroenterol Belg. 2022 Apr-Jun;85(2):346-357. doi: 10.51821/85.2.9775. PMID: 35709779.

11. Subramanian P, Chavakis T. The complex function of macrophages and their subpopulations in metabolic injury associated fatty liver disease. J Physiol. 2023 Apr;601(7):1159-1171. doi: 10.1113/JP283820. Epub 2023 Mar 11. PMID: 36825510.