Mitochondria są na tyle wyjątkowymi organellami, że posiadają swój własny od jądra niezależny materiał genetyczny – mtDNA. Materiał ten znacznie częściej ulega różnym mutacjom (m.in. delecje, mutacje punktowe, insercje, duplikacje) aniżeli materiał w jądrze komórkowym.
Wiąże się to przede wszystkim z jego osobliwym umiejscowieniem przy wewnętrznej błonie mitochondrialnej, tuż obok komponentów mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Łańcuch ten, to główne źródło wolnych rodników powstających w obrębie mitochondriów – nic dziwnego zatem, że usytuowane nieopodal mtDNA tak łatwo ulega uszkodzeniu. Oprócz niekorzystnej lokalizacji, mtDNA pozbawione jest ochronnych białek histonowych, co również zwiększa jego podatność na uszkodzenia.
Wiadomym jest, że molekuły mitochondrialnego mtDNA istnieją w ogromnej liczbie kopii w obrębie jednego mitochondrium, a każda komórka zawiera multum pojedynczych mitochondriów. Analizując budowę poszczególnych mtDNA możemy wyodrębnić dwa przeciwstawne do siebie zjawiska: homoplazmię i heteroplazmię.
Komórkę, której wszystkie molekuły mtDNA są albo dzikie, albo zmutowane, nazywamy komórką homoplazmatyczną. W praktyce jednak, nawet te potencjalnie jednolite komórki mogą zawierać ok. 1% zmutowanego mtDNA. Z kolei w sytuacji jednoczesnej koegzystencji zmutowanego i dzikiego mtDNA obrębie jednej komórki mamy do czynienia z postępującym zjawiskiem heteroplazmii. To właśnie to zjawisko ma znaczące implikacje dla wszelkich chorób o podłożu mitochondrialnym.
Występowanie zmutowanego mtDNA w obrębie komórek może prowadzić do sytuacji, kiedy to stosunek ilości mtDNA zmutowanego do dzikiego dyktuje kliniczną prezentację tychże szkodliwych mutacji. Pomimo iż istnieją pewne patogeniczne mutacje homoplazmatyczne, to jednak zjawisko postępującej heteroplazmi jest znacznie bardziej niekorzystne.
Wartość progowa, powyżej której odsetek heteroplazmii mtDNA daje zauważalne zmiany na pułapie biochemii komórek różni się radykalnie w zależności od samego typu mutacji, a także tkanki, w której występuje – i tak, dla jednej tkanki wartość progowa to zaledwie 8%, a dla innych nawet 70-90%.
W przypadku chorób neurodegeneracyjnych, które same w sobie mają wieloczynnikowe podłoże, mutacje w specyficznych subpopulacjach neuronów mogą być wystarczające, aby dodać tzw. oliwy do ognia. Co więcej, mutacje mtDNA kumulują się wraz z wiekiem a rosnący odsetek heteroplazmii wydaje się być powiązany z naturalnym procesem starzenia. Z kolei już sam proces starzenia jest czynnikiem ryzyka wielu chorób, w tym neurodegeneracji i nowotworów.
Można zatem zastanowić się, czy zmniejszenie heteroplazmii w obrębie komórek wpłynie w jakiś sposób na opóźnienie procesu starzenia? To co najmniej ciekawa perspektywa, a patrząc na kierunek, w którym aktualnie zmierza nauka – całkiem realna.
LITERATURA:
- Gredilla R, Bohr VA, Stevnsner T. Mitochondrial DNA repair and association with aging – an update. Exp Gerontol. 2010;45(7–8):478–88.
- Schwarze SR, Lee CM, Chung SS, Roecker EB, Weindruch R, Aiken JM. High-levels of mitochondrial-DNA deletions in skeletal-muscle of old rhesus-monkeys. Mech Ageing Dev. 1995;83(2):91–101.
- Liu VW, Zhang C, Nagley P. Mutations in mitochondrial DNA accumulate differentially in three different human tissues during ageing. Nucleic Acid Res. 1998;26(5):1268–75.
- Lightowlers RN, Chinnery PF, Turnbull DM, Howell N. Mammalian mitochondrial genetics: heredity, heteroplasmy and disease. Trends Genet. 1997;13(11):450–5.
- He YP, Wu J, Dressman DC, Iacobuzio-Donahue C, Markowitz SD, Velculescu VE, et al.Heteroplasmic mitochondrial DNA mutations in normal and tumour cells. Nature. 2010;464(7288):610–U175.