KetoBiota cz.1. Ketoza, dieta ketogeniczna i mikrobiom jelitowy.

KetoBiota to tytuł jednej z moich prac badawczych, w której zajmuję się wpływem diety ketogennej na skład mikrobiomu jelitowego i jego metabolitów. Jest to o tyle ważna praca, że zajmuję się w niej badaniem osób względnie zdrowych. Dlaczego jest to tak ważne?

Ponieważ obecna pop-dietetyka wskazuje na bardzo istotny trend: z roku na rok coraz więcej osób „zdrowych” przechodzi na dietę ketogeniczną, a my wciąż nie wiemy jaki ma to wpływ na całokształt zjawisk. Specjalnie użyłam cudzysłowia, aby ująć znaczenie zdrowego człowieka jako osoby bez postawionej diagnozy oraz bez wprowadzonego leczenia, co nie oznacza jednak, że bez żadnych dolegliwości.

Mikrobiom i mikrobiota – czym są i dlaczego są tak ważne?

Zupełnie nie tak dawno temu, gdy mówiliśmy o bakteriach mieliśmy na myśli przede wszystkim wszelkiego rodzaju zakażenia. Dziś wiemy już, że bakterie, grzyby i wirusy stanowią nieodłączną część niemal każdego elementu skóry i błony śluzowej na naszym ciele!

Układ pokarmowy człowieka to niesamowita machina służąca przede wszystkim do odpowiedniego trawienia i przyswajania substancji niezbędnych do życia. Nie każdy jednak wie, że jest to przede wszystkim siedlisko ogromnej rzeszy drobnoustrojów, które są integralną częścią naszego układu pokarmowego. Gdyby nie one, praktycznie nie moglibyśmy istnieć. 

Mikrobiota jelitowa to zjawiskowy narząd, który pozwala nam utrzymać prawidłową odporność i ją kształtować; ułatwia trawienie wielu różnych składników pokarmowych oraz wpływa na ich stopień przyswajania. Oprócz tego, mikrobiota jelitowa to ciekawa historia o tworzeniu neuroprzekaźników i hormonów, regulacji nastroju i apetytu, a także wpływu na proces niemal każdej choroby, jak również na proces starzenia organizmu. 

Każdy z nas ma odrębny dla siebie skład mikrobioty jelitowej, jednak u każdego z nas znajdziemy także pewne podobieństwa. Mikrobiota jelitowa jest niczym nasz własny, niepowtarzalny i jedyny w swoim rodzaju materiał DNA czy odcisk palca. Obecnie zaś badania wykazały, że osoby przebywające we względnie podobnych warunkach środowiskowych mogą mieć znacznie więcej podobieństw w składzie i funkcji mikrobioty jelitowej – dzieje się tak np. u osób mieszkających w jednym gospodarstwie domowym.  

Co zatem wpływa na skład naszej mikrobioty i jakie to ma znaczenie?

Jeśli mikrobiota jelitowa wpływa na niemal każdy aspekt naszego funkcjonowania: od trawienia, przez odporność, po nastrój i emocje – możemy wnioskować, że jest ona naszym “panem”. I nie jest to stwierdzenie bez pokrycia, ponieważ skoro zidentyfikowaliśmy coś, co bezpośrednio wpływa na funkcje naszego mózgu, to czy automatycznie nie ma to kontroli nad naszym postrzeganiem, a co za tym idzie – naszym życiem? Na pewno warto poświęcić na to chwilę refleksji. 

Co jednak ważne, to zidentyfikować czynniki wpływające na zmiany w składzie jakościowym i ilościowym naszej mikrobioty. Jak myślicie – co to będzie?

Tak naprawdę – wszystko. Dosłownie. Każdy element spożywanej żywności i wszystko, co przyjmujemy doustnie, jak również każda emocja (np. strach, gniew) i stres. Podobnie jest z czynnikami bardziej środowiskowymi, ponieważ na mikrobiotę wpływają, m.in. jakość powietrza, dostęp do słońca, czy chociażby ekspozycja na zimno. W badaniach wykazano, iż pod wpływem ekspozycji na zimno (morsowania), zmienia się funkcja mikrobioty w kierunku większej produkcji pewnych kwasów tłuszczowych, zwiększających aktywność brązowej tkanki tłuszczowej! Co bardzo ważne, to fakt, że aktywność fizyczna (lub jej brak) – również wpływają na zmiany w tym niezwykłym ekosystemie. 

Czy jest coś co szczególnie fatalnie wpływa na naszą mikrobiotę?

W momencie, w którym w naszym jelicie znajduje się względnie optymalna ilość mikroorganizmów pożytecznych i mała ilość mikroorganizmów szkodliwych, przy jednoczesnym zachowaniu prawidłowego trawienia i funkcji przewodu pokarmowego, mówimy o stanie eubiozy. 

Zupełnie inaczej dzieje się w momencie, w którym dosłownie “czujemy”, że coś nam doskwiera. Dziwne gazy, cuchnące stolce, niestrawność, osłabienie, zmiany nastroju, tendencje depresyjne, osłabiona odporność, zaparcia, czy naprzemienne biegunki i zatwardzenia to znak ostrzegawczy od naszego organizmu. Niniejsze objawy to tylko część układanki, jednak niemal w 90% możemy być pewni, że mikrobiota u takiej osoby nie ma się dobrze. Taki stan nazywamy dysbiozą. Jest on o tyle niekorzystny, że ciągnie za sobą wiele negatywnych reperkusji na pułapie chociażby stanu odżywienia czy zwiększania ryzyka wystąpienia niektórych chorób. Warto również zaznaczyć, że pojęcie to jest wciąż nie w pełni zdefiniowane, ponieważ brakuje nam wzorca, do którego moglibyśmy porównać mikrobiotę zdrową versus niezdrową. Mamy jednak pewne mikroorganizmy, o których wiemy już, że gdy się pojawią w ilości większej niż inne, powodują objawy czynnościowych zaburzeń układu pokarmowego. 

U osób z dysbiozą jelitową mamy znacznie zwiększone ryzyko depresji, czynościowych zaburzeń przewodu pokarmowego, zapalnych chorób jelit, dyspepsji, zespołu jelita drażliwego, ale także chorób takich jak Alzheimer, Parkinson, czy też choroby układu sercowo-naczyniowego. 

Dlaczego?

Ponieważ to od naszej mikrobioty jelitowej zależy sposób, w jaki wpłynie na nas każdy składnik pożywienia. Dla jednej osoby jedzenie 10 jaj dziennie może być zbawienne, a dla innej ilość 2-3 jajek tygodniowo może być przekształcona do bardzo toksycznych metabolitów uszkadzających np. nerki. (Dla zainteresowanych: Mikrobiota jelitowa może powodować powstawanie TMAO z takich produktów spożywczych jak jaja czy czerwone mięso, co znacznie zwiększa ryzyko choroby nerek). Ale wróćmy do sedna. 

Obecnie możemy wyodrębnić co najmniej kilkanaście czynników negatywnie wpływających na skład zarówno ilościowy jak i jakościowy naszej mikrobioty jelitowej. Są to m.in.:

• dieta mocno przetworzona
• dieta ubogobłonnikowa
• dieta typu zachodniego: jednocześnie duża podaż tłuszczu, węglowodanów i białka + nadpodaż energii
• nadmiar węglowodanów prostych
• nadmiar tłuszczu nasyconego w połączeniu z węglowodanami
• brak aktywności fizycznej i siedzący tryb życia
• stres, negatywne podejście do życia (tutaj również zwrotnie na to będzie wpływać mikrobiota, a zatem możemy doprowadzić do sytuacji błędnego koła)
• zła higiena snu, sen mniej niż 6.5 h / dobę
• spożycie alkoholu i słodyczy

W jaki sposób możemy wpłynąć na skład naszej mikrobioty jelitowej?

Skoro zidentyfikowaliśmy już to co na nią wpływa (czyli wszystko…:)), to musimy w rzeczy samej zaadresować dokładnie to wszystko, aby zmienić jej skład. No dobrze, nie będziemy Was ściemniać – na naszą mikrobiotę w największym stopniu wpływa to, co wkładamy (lub nie) do ust. Dlatego tak bardzo musimy na to zwracać uwagę w pierwszej kolejności!

Załóżmy, że mikrobiota jelitowa wegetarianina, wszystkożercy i carnivora wygląda zupełnie inaczej. I w rzeczy samej, tak właśnie jest. Sęk jednak w tym, że wynika to głównie z rodzaju pokarmu jaki spożywają te osoby. Gdyby umieścić je we względnie tożsamych warunkach, najpewniej mielibyśmy do czynienia z wieloma podobieństwami. Nie oznacza to, że nie istnieją indywidualne różnice. Tak jak zostało wspomniane na samym początku niniejszego rozdziału, mikrobiota jelitowa to “odcisk palca” każdego z nas. Jest to uwarunkowane konkretnymi enterotypami w obrębie całego gatunku, a także m.in. “zaprogramowaniem” mikrobioty jelitowej, które miało miejsce w pierwszych latach naszego życia.

Co zatem zrobić, gdy wiemy, że nasze jelita nie mają się najlepiej, a mikrobiota jest w rozsypce? 

Przede wszystkim – nie panikować i trochę spowolnić. Warto zastanowić się nad przyczyną obecnego stanu rzeczy. Czy dieta jest prawidłowa? Czy przyjmuję / przyjmowałem/-am leki, które potęgują zjawisko dysbiozy? Czy mam niedobory substancji odżywczych, upośledzających prawidłowe trawienie (szczególnie cynk)? Czy przyjmuję antykoncepcję hormonalną, IPP, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub hormony tarczycowe? 

Zawsze szukamy przyczyny zaburzonej funkcji bariery jelitowej, a następnie staramy się w miarę możliwości wyeliminować wszystko to, co nam szkodzi. 

W chwili pojawienia się objawów dysbiotycznych należy zidentyfikować winowajcę, przeanalizować obecne środowisko i zająć się protokołem naprawy przewodu pokarmowego. Obejmuje on kilka podstawowych etapów, m.in.

1. Eliminację tego, co szkodzi. 
2. Przywrócenie prawidłowej funkcji przewodu pokarmowego (trawienie, pH żołądka, enzymy trawienne, cynk, nawodnienie itp.)
3. Odpowiednią probiotykoterapię.
4. Odpowiednia podaż jakościowego błonnika pokarmowego i innych pre- i postbiotyków. 

A dieta ketogenna i mikrobiota jelitowa? Przecież to było głównym tematem.

Nie sposób mówić o wpływie diety ketogennej na mikrobiotę jelitową uprzednio nie wspominając o odgórnych zasadach rządzącym tym organizmem transgenomicznym. Dokładnie tak – wspólnie z mikrobiotą wymieniamy się niemal wszystkimi elementami metabolizmu, w tym również “genami”. Niestety nie zachodzi to w sposób dosłowny, jednak na potrzeby niniejszej pozycji takie uproszczenie zostało wykorzystane w sposób świadomy. 

Skoro nasza mikrobiota reaguje na to, co jemy, to co dzieje się w przypadku, gdy nie jemy nic? Co ciekawe – mikrobiota również reaguje! Ten niezwykły interfejs, jeśli działa prawidłowo, to sprawnie rozpoznaje sygnały środowiskowe i pomaga naszemu organizmowi prawidłowo na nie reagować. A czymże innym jest dieta ketogenna, jeśli nie córką głodówki? 

Najpierw była głodówka, z której to właśnie wywodzi się cała koncepcja diety ketogenicznej, która jest dietą naśladującą metabolizm organizmu w trakcie głodu. Z tej właśnie strony całkiem trafne może być porównanie mikrobioty jelitowej osoby poszczącej z osobą stosującą dietę ketogenną.  Czy aby na pewno?

Posty, mikrobiota jelitowa i brązowa tkanka tłuszczowa.

Poszczenie wiąże się z tymczasowym pozbawieniem mikroorganizmów substratów energetycznych, co wywiera na nich zmianę metabolizmu oraz skutkuje ich zwiększoną zmiennością. Zwierzęta germ-free (czyli te pozbawione jakiejkolwiek mikrobioty) cechują się znacznie mniejszą przeżywalnością w okresie przedłużonego głodu w porównaniu do zwierząt z zachowaną mikroflorą, nawet pomimo podobnej masy ciała.

W badaniu przeprowadzonym przez Guolin Li i wsp. (2017) wykazano, że wprowadzenie protokołu ADF (poszczenie co drugi dzień, ang. Alternate Day Fasting) znacznie poprawia metaboliczne parametry myszy otyłych, wykazujących objawy typowe dla syndromu metabolicznego. Jednak zastosowanie tej strategii u myszy jałowych nie przyniosło takich efektów, co sugeruje, iż mikrobiota przyczynia się do terapeutycznych efektów wywoływanych postem przerywanym.

Poszerzona analiza dowiodła istotne zmiany w mikrobiomie jelit myszy poddanych ADF, które poskutkowały zwiększeniem ilości kwasu mlekowego i octowego w ich ustroju. Ponadto zaobserwowano zwiększone beżowienie białej tkanki tłuszczowej, szczególnie w okolicach pachwin i wzmożoną termogenezę bezdrżeniową. Mikrobiota zmieniona postem IF spowodowała wydłużenie jelita cienkiego oraz selektywną indukcję aktywności beżowej tkanki tłuszczowej w pachwinach, jednak nie aktywowała samej BAT. Co więcej, czynniki zaangażowane w termogenezę bezdrżeniową, takie jak UCP1, PGC1-a czy dejodynaza typu II uległy supresji w BAT.

Zgadza się to z wynikami poprzednich badań, które wskazały, iż poszczenie hamuje termogenezę bezdrżeniową zależną od katecholamin. W opozycji do tych wyników, post IF stymulował selektywną ekspresję UCP1 w białej tkance tłuszczowej w okolicach pachwin, tym samym zwiększając wydatek energetyczny poprzez indukcje termogenezy bezdrżeniowej. Jest to bardzo ważny aspekt w kontekście “podkręcania” metabolizmu i morsowania. (Zainteresowanych odsyłam do lektury książki Dawida Dobropolskiego „Zimna Siła”).

Interesujący jest fakt, że zwiększona produkcja octanu oraz mleczanu przez mikroflorę podczas IF jest dodatkowym czynnikiem stymulującym – obydwa kwasy wykazują właściwości indukujące beżowienie WAT. Jest to naprawdę ważne, ponieważ ze „zwykłej” tkanki tłuszczowej magazynującej tłuszcz i stanowiącej izolację przed zimnem możemy zrobić coś na wzór pieca grzewczego, który spala zmagazynowany tłuszcz by wygenerować ciepło. Inną ważną zmianą metaboliczną było zwiększenie ekspresji transportera MCT1 oraz GLUT4 w białej tkance tłuszczowej, co korzystnie wpłynęło na poprawę insulinowrażliwości. Pamiętajcie, że im więcej tkanki beżowej/brązowej, tym prawdopodobnie lepsza insulinowrażliwość, a tym samym lepsze parametry metaboliczne.

Co więcej, nawet myszy pozbawione prawidłowego receptora PPAR-a, a zatem również czynnika FGF21 i z upośledzoną ketogenezą, wykazywały indukcję beżowienia WAT po wprowadzeniu protokołu IF. Powyższe czynniki są bardzo kluczowe dla stanu ketozy i reakcji organizmu na zimno, a tutaj dokonujemy swego rodzaju by-passu. Wyniki przytoczonego badania stanowią obiecującą perspektywę dla osób borykających się z otyłością i schorzeniami metabolicznymi, a aktywacja beżowienia białej tkanki tłuszczowej odpowiada zwiększeniu wydatku energetycznego w postaci termogenezy bezdrżeniowej. 

Ale co w końcu z dietą ketogenną?

Wpływ mikrobiomu jelit na zdrowie metaboliczne został szczególnie zaadresowany w ciągu ostatnich kilku lat. Powszechnie wiadomo, że poszczególne mikroorganizmy zamieszkujące jelita wpływają pośrednio jak i bezpośrednio na funkcjonowanie bariery jelitowej. Ponadto mikroby uczestniczą w trawieniu resztek pokarmowych, jednocześnie produkując metabolity ważne dla utrzymania zdrowia jelit, takie jak np. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe. Kwas masłowy, oprócz zbawiennej funkcji energetycznej dla komórek jelit, jest również zaangażowany w mechanizmy epigenetyczne, gdyż wykazuje inhibitujące działanie względem HDAC (deacetylazy histonów).

I to właśnie kwas masłowy wydaje się być jednym z głównych i najważniejszych produktów mikrobioty. Jednak czy mówiąc o mikrobiocie i błonniku powinniśmy zwracać uwagę tylko na kwas masłowy? W moim odczuciu zdecydowanie nie, a takie stwierdzenia traktuję jako szkodliwe uproszczenia. Jak sami zauważyliście, pozostałe krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są równie ważne, o ile nawet nie ważniejsze. Ale to pozostawiam wam do oceny.

Niestety do tej pory istnieje niewiele badań determinujących sposób w jaki stosowanie diety ketogenicznej zmienia skład i funkcje mikrobiomu jelitowego u ludzi. Badanie u dzieci z padaczką lekooporną po tygodniu stosowania diety ketogenicznej wykazało znaczne zubożenie mikroflory jelitowej, ujawniając także wzrost Bacteroidetes i zmniejszenie Proteobacteria. Gatunki Bacteroides, Bifidobacterium i Prevotella uległy zwiększeniu po interwencji, podczas gdy ilość Cronobacter zmniejszyła się. Miało to spore znaczenie w kontekście zmniejszenia ilości napadów u epileptycznych dzieci, co sugeruje, że nie tylko ciała ketonowe per se wpływają na terapeutyczne działanie diety ketogenicznej. 

W innym badaniu mikrobiom badano w kohorcie osób chorych na stwardnienie rozsiane stosujących żywienie ketogeniczne. W okresie dwóch pierwszych tygodni, dieta ketogeniczna spowodowała drastyczne zubożenie mikrobiomu jelitowego, jednak po upływie 6 miesięcy zaobserwowano stopniową rekonstrukcję mikrobiomu w kierunku bardziej korzystnym niż stan wyjściowy. Z kolei pacjentów z deficytem GLUT1 leczonych dietą ketogeniczną przez 3 miesiące zaobserwowano istotny wzrost bakterii Desulfovibrio spp. 

Wciąż jednak niewiele wiadomo w jaki sposób dieta ketogenna wpływa na mikrobiom jelitowy oraz powiązane z nim zmiany syntezy krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych u zdrowych osób stosujących dietę ketogeniczną. Warto jednak mieć na uwadze kilka najważniejszych w moim odczuciu aspektów:

• dieta “wysokotłuszczowa” to w wielu publikacjach naukowych wciąż nazwa zamiennie stosowana z dietą zachodnią, stąd porównywanie jej z dietą ketogeniczną mającą tę samą szkodliwość jest dużym błędem;
• na funkcje mikrobioty jelitowej wpływa przede wszystkim jakość spożywanej żywności oraz odpowienia podaż jakościowego błonnika pokarmowego (psyllium, beta-glukan, arabinogalaktan) i warzyw;
• ogromnie ważne jest zapewnienie prawidłowego trawienia (im gorsze trawienie, tym większa dysbioza);
• siedzący tryb życia nigdy nie będzie sprzyjał prawidłowej funkcji mikrobioty jelitowej;
• niezwykle ważne jest programowanie mikrobioty zachodzące od pierwszych lat życia;
• oprócz odpowiedniej celowanej probiotykoterapi skonsultowanej ze specjalistą, należy pamiętać o zastosowaniu odpowiednich pre- i postbiotyków (szczególnie polifenoli).

Zadbanie o powyższe aspekty podczas stosowania diety ketogenicznej pozwoli nam zminimalizować ryzyko wystąpienia dysbiozy i zaburzeń czynnościowych układu pokarmowego, a tym samym wpłynie na poprawę naszego zdrowia i samopoczucia bez zbędnych wyrzeczeń. Dieta ketogeniczna może, ale nie musi być wyniszczająca – ale pamiętajmy też, że jest tak z niemal każdą inną dietą. Niedoborowe i nieadekwatne żywienie ZAWSZE przyniesie nam więcej szkody, niż pożytku. Dlatego też w chwili, kiedy słyszymy bardzo pewne stwierdzenie, że dieta ketogeniczna jest niekorzystna dla jelit i mikrobioty, zawsze warto na chwilę się zatrzymać i zastanowić, czy rzeczywiście ten problem mnie dotyczy? 

W kolejnych artykułach tej serii będziemy poruszać dalsze zagadnienia związane z mikrobiotą jelitową i dietą ketogeniczną, oraz wszelkimi czynnikami około-keto takimi jak: zimno, światło, głód i aktywność fizyczna. Do usłyszenia niebawem!

• 

• 

Literatura:

1. Guolin Li, Cen Xie, Siyu Lu: Intermittent Fasting Promotes White Adipose Browning and Decreases Obesity by Shaping the Gut Microbiota. Cell Metabolism 26, 672–685 October 3, 2017 Published by Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2017.08.019
2.  Khan S., Maremanda K.P., Jena G.: Butyrate, a Short-Chain Fatty Acid and Histone Deacetylases Inhibitor: Nutritional, Physiological, and Pharmacological Aspects in Diabetes. 2017. In: Patel V., Preedy V. (eds) Handbook of Nutrition, Diet, and Epigenetics. Springer, Cham
3.  Holmes, E., Li, J.V., Marchesi, J.R., and Nicholson, J.K.: Gut microbiota composition and activity in relation to host metabolic phenotype and disease risk. 2012. Cell Metab. 16, 559–564.